Sironi nasce a Sassari il 12 maggio 1885. Nel 1902 si iscrive alla facoltà di ingegneria all'Università di Roma, ma presto abbandona gli studi. L’anno seguente inizia a frequentare la Scuola Libera del Nudo dove incontra Giacomo Balla, Umberto Boccioni e Gino Severini. Nel 1905 partecipa alla "Esposizione della Società degli Amatori e Cultori" e inizia l'attività di illustratore per il giornale socialista “L'Avanti della Domenica”. Si reca a Parigi nel 1906, quindi a Monaco nel 1908 e a Francoforte nel 1910. Soggetto a depressione, trascorre lunghi periodi della giovinezza isolandosi dagli altri e distrugge poi la maggior parte delle sue prime opere divisioniste. Verso la fine del 1913 aderisce al Futurismo e l’anno seguente partecipa alla "Esposizione Libera Futurista" presso la Galleria Sprovieri.

Nel 1915 si trasferisce a Milano, dove subentra ad Ardengo Soffici nel gruppo futurista. Lo stesso anno firma il manifesto interventista del Futurismo L'orgoglio italiano e durante la Prima guerra mondiale va al fronte con Filippo Tommaso Marinetti, Boccioni, Luigi Russolo e Antonio Sant'Elia. Nel 1919 partecipa alla "Grande Mostra Futurista" organizzata a Milano da Marinetti per dimostrare la forza del movimento nell'immediato dopoguerra. Lo stesso anno tiene la sua prima personale alla Casa d'Arte Bragaglia di Roma. Nel 1920 insieme a Russolo ed altri futuristi della prima ora Sironi firma il manifesto Contro tutti i ritorni in pittura. Fra il 1919 e il 1921 dipinge la famosa serie di Paesaggi urbani che trasformano le ossessionanti piazze d'Italia di De Chirico in scene contemporanee della periferia industriale milanese.

Nel 1922 è uno dei soci fondatori del gruppo dei Sette di Novecento a Milano e diventa il capogruppo del Novecento. Diventa il principale caricaturista politico e illustratore per la stampa ufficiale mussoliniana “Il Popolo d'Italia” (1927-33) e “La Rivista Illustrata del Popolo d'Italia” (1934-39). Sironi è inoltre il maggior teorico della pittura murale, che esegue ricevendo importanti commissioni dal regime, e nel 1933 scrive l'autorevole Manifesto della pittura murale. Dopo la Seconda Guerra Mondiale ritorna alla pittura tradizionale con uno stile in linea con il movimento astratto informale. Nel 1956 viene eletto membro dell'Accademia di San Luca. Sironi muore a Milano il 13 agosto 1961.